在確認(rèn)候選藥物的進(jìn)程中，安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥物的基本特點(diǎn)，這四種性質(zhì)寓于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)之中。候選藥物一旦確認(rèn)，化合物的藥學(xué)（物理化學(xué)）性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)和安全性，甚至臨床效果，皆成定數(shù)；10%的投入，其實(shí)決定了幾乎100%的價(jià)值和藥物的命運(yùn)；所以，優(yōu)化先導(dǎo)物和確認(rèn)候選藥物進(jìn)程，是創(chuàng)新藥物的決定性過(guò)程。新藥研制成功率與本錢(qián)關(guān)于新藥研制的時(shí)刻和本錢(qián)，過(guò)去業(yè)界一直流傳著“雙十”的說(shuō)法，意思是：新藥研制需求耗時(shí)十年，耗資十億美金。而如今，各大跨國(guó)藥企覺(jué)得很“委屈”，認(rèn)為如今的一個(gè)新藥研制的本錢(qián)可遠(yuǎn)不止這數(shù)字，依照2014年TuftsCenter的統(tǒng)計(jì)陳述，現(xiàn)在研制個(gè)新藥的本錢(qián)現(xiàn)已高達(dá)25.88億美金！高通量篩選是一種藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程，可以使生化或細(xì)胞事件可以重復(fù)和快速測(cè)驗(yàn)化合物數(shù)十萬(wàn)次。中藥藥理活性篩選

場(chǎng)景3：方法學(xué)開(kāi)發(fā)及驗(yàn)證關(guān)于機(jī)制或表型雜亂的疾病，挑選之前開(kāi)發(fā)適宜的挑選模型是試驗(yàn)的重中之重，化合物庫(kù)可以用于新開(kāi)發(fā)挑選模型的驗(yàn)證。如Jong-ChanPark等科學(xué)家報(bào)道的一個(gè)根據(jù)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的高效阿爾茨海默病(AD)藥物挑選渠道，提出了數(shù)學(xué)建模和人類(lèi)iCO相結(jié)合的精細(xì)醫(yī)療策略[4]。為了建立該渠道，作者團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了三個(gè)過(guò)程：(i)從AD參與者中生成iPSC衍生的類(lèi)組織(iCO)(源于11名參與者的1300個(gè)類(lèi)組織被用于藥物評(píng)估渠道)。(ii)經(jīng)過(guò)對(duì)神經(jīng)元分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的剖析，提出了考慮神經(jīng)元?jiǎng)討B(tài)的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)學(xué)模型，進(jìn)行了根據(jù)體系生物學(xué)的AD路徑數(shù)學(xué)模擬(包括信令網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建、網(wǎng)絡(luò)模型驗(yàn)證、操控節(jié)點(diǎn)識(shí)別等過(guò)程)。(iii)使用該挑選渠道對(duì)MCEFDA庫(kù)中的可透過(guò)血腦屏障化合物進(jìn)行挑選,并經(jīng)過(guò)高內(nèi)涵挑選(HCS)成像體系定量AD發(fā)病程度,驗(yàn)證了所建立的挑選模型的可行性，并得到一系列在AD醫(yī)治方面具有潛在使用價(jià)值的藥物。藥物篩選藥物評(píng)價(jià)這個(gè)高通量篩選天然產(chǎn)品庫(kù)不要錯(cuò)失——陶術(shù)化合物庫(kù)！

此外，可用的機(jī)器學(xué)習(xí)模型在根據(jù)2019版推斷的生物活性的分類(lèi)基礎(chǔ)上擴(kuò)展分類(lèi)選擇中發(fā)揮了要害作用，然后減少了化學(xué)骨架分類(lèi)在分類(lèi)選擇中的主導(dǎo)地位。具體而言，增加根據(jù)化合物庫(kù)的參閱活性概況聚類(lèi)，使咱們能夠在挑選過(guò)程中增加生物活性信息的權(quán)重?？傮w而言，咱們認(rèn)為咱們的2019年根據(jù)平板的篩板可以實(shí)現(xiàn)多樣性驅(qū)動(dòng)的子集和迭代篩選，而且當(dāng)時(shí)的設(shè)計(jì)在篩板中提供了均衡的化合物分布。新藥的研討開(kāi)發(fā)是一項(xiàng)投資較大、周期較長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)較高的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，經(jīng)常要面臨大量錯(cuò)綜復(fù)雜、互相矛盾的數(shù)據(jù)，每個(gè)決議都可能使多年研發(fā)成果付之東流。

場(chǎng)景2：疾病機(jī)制研討除了上述應(yīng)用，活性化合物庫(kù)因?yàn)榫哂忻鞔_的靶點(diǎn)及效果機(jī)制，常被用來(lái)進(jìn)行機(jī)制研討。通過(guò)高通量挑選對(duì)得到的先導(dǎo)化合物進(jìn)行靶點(diǎn)及效果機(jī)制的聚類(lèi)分析，可以推測(cè)哪些靶點(diǎn)或通路可能參加了疾病調(diào)控，通過(guò)進(jìn)一步驗(yàn)證，可以提醒一些新的效果機(jī)制或靶點(diǎn)。一次挑選，相當(dāng)于指明晰后續(xù)研討方向。下面我們通過(guò)一篇ClaudiaCapparelli等科學(xué)家今年發(fā)表在NatureCommunications上的文章為例看一下怎么使用高通量挑選技術(shù)進(jìn)行機(jī)制探求的[3]?！鲅杏懕尘癝OX10是黑色素瘤細(xì)胞中異質(zhì)性表達(dá)的一種轉(zhuǎn)錄因子，SOX10的缺失會(huì)下降細(xì)胞增殖，導(dǎo)致侵襲性，并促進(jìn)對(duì)BRAF和/或MEK抑制劑的耐受性。為了解決藥物耐受問(wèn)題，尋覓能誘導(dǎo)SOX10缺點(diǎn)細(xì)胞逝世的藥物，ClaudiaCapparelli等人對(duì)MCE抗化合物庫(kù)進(jìn)行挑選。斑馬魚(yú)藥物高通量篩選。

類(lèi)藥多樣性庫(kù)：包含MCE50KDiversityLibrary（含50,000種化合物）、MCE5KScaffoldLibrary（含5,000種化合物），具有新穎性、多樣性等多重性質(zhì)。?虛擬挑選數(shù)據(jù)庫(kù)：50+種，含約1600萬(wàn)化合物，數(shù)量大，結(jié)構(gòu)多樣性豐厚。?此外，MCE還供給化合物庫(kù)定制化服務(wù)。您可以依據(jù)試驗(yàn)需求挑選不同的化合物品種，標(biāo)準(zhǔn)，包裝以及化合物排布。分子水平的挑選更多的是檢測(cè)酶/受體功用的改動(dòng)或探針/蛋白質(zhì)結(jié)合的按捺，或是檢測(cè)蛋白質(zhì)-配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)和親和度。下面將介紹了熒光偏振、熒光共振能量轉(zhuǎn)移、酶聯(lián)免疫吸附、表面等離子共振和核磁共振技術(shù)幾種辦法。怎么篩選先導(dǎo)化合物？高通量藥物篩選

高通量挑選技能因其微量、快速、活絡(luò)、高效等特色，已經(jīng)逐漸成為加速藥物聯(lián)合醫(yī)治研討的有力東西。中藥藥理活性篩選

目前已知氨基酸序列的蛋白質(zhì)分子約有2.1億個(gè)，但到RCSBPDB上錄入的被實(shí)驗(yàn)解析的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)只有18,1295個(gè)，不到蛋白質(zhì)總數(shù)的0.1%。究其根本，通過(guò)X射線衍射、核磁共振或冷凍電鏡等方法獲得蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)，哪個(gè)不耗時(shí)費(fèi)力、需要很多資金投入？另，計(jì)算機(jī)猜測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)有諸多限制，SWISS-MODEL要求序列同源性>30%，I-TASSER要求序列能穿到現(xiàn)有結(jié)構(gòu)，ROBETTA要求氨基酸序列<200。全國(guó)苦“蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)”久矣！直到AlphaFold2橫空出世。AlphaFold2橫空出世2020年底，AlphaFold2(DeepMind公司開(kāi)發(fā)的AI程序)在CASP14(第14屆蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)猜測(cè)競(jìng)賽)中將蛋白結(jié)構(gòu)猜測(cè)準(zhǔn)確性從40分提高到92.4分，完成了原子精度或者接近原子精度的結(jié)構(gòu)猜測(cè)，震驚生物界。中藥藥理活性篩選